Sclerosi Multipla e canapa indiana

Esistono numerose testimonianze aneddotiche di pazienti affetti da sclerosi multipla che riferiscono un beneficio sintomatologico in seguito all’assunzione di derivati della Cannabis.

Tali testimonianze hanno anche il supporto di alcuni studi scientifici, condotti per lo più su piccole casistiche, ma in grado di fornire evidenze molto suggestive e convincenti.

Uno studio pubblicato nel 1981 ha dimostrato, in 7 di 9 pazienti affetti da sclerosi multipla, un significativo miglioramento del tono muscolare dopo somministrazione, in “doppio cieco”, di 5 mg di THC.[1]

Un miglioramento soggettivo dei sintomi legati alla spasticità muscolare dopo inalazione di Cannabis viene segnalato anche da 5 di 8 pazienti studiati da Clifford nel 1983 [2]. In due pazienti si ebbe anche un netto miglioramento delle prove di coordinazione motoria e una significativa riduzione del tremore muscolare, come mostrato nella Figura 1.

Analogo miglioramento è riferito anche da tredici pazienti scarsamente controllati dalle terapie convenzionali, che hanno partecipato nel 1988 a uno studio in “doppio cieco”, THC versus placebo. [3]

Un miglioramento obiettivo del senso dell’equilibrio è invece riportato in un altro studio in doppio cieco pubblicato in epoca più recente, in cui pazienti con sclerosi multipla e volontari sani vennero sottoposti a test posturali prima e dopo inalazione di Cannabis [4] .

Accanto a queste piccole casistiche esiste poi numerosi case reports in cui vengono descritti benefici sintomatici sul piano della spasticità muscolare, della coordinazione motoria, dell’equilibrio, dei disturbi della vescica.[5-9]

Tra questi merita di essere segnalato, per il rigore della metodologia utilizzata, un caso pubblicato da Martyn nel 1995, i cui risultati sono efficacemente sintetizzati nella Figura 2.

Ad una paziente con contrazioni muscolari dolorose e disturbi vescicali furono somministrati, a giorni alterni, una compressa di nabilone (un cannabinoide sintetico) o un placebo. Sia la spasticità muscolare che i disturbi della vescica si riducevano sensibilmente nei giorni in cui la paziente assumeva il cannabinoide. Nettamente migliorati, negli stessi giorni, il tono dell’umore e la percezione soggettiva di benessere.[6]

Consroe e collaboratori hanno raccolto, con un questionario anonimo, i dati relativi a 112 pazienti con sclerosi multipla [7]. Le esperienze di tali pazienti concordavano nel riferire, in seguito alla assunzione di Cannabis, un miglioramento sintomatico, con percentuali che vanno dal 97% al 30%, a secondo del sintomo considerato. Il miglioramento riferito più frequentemente era quello della spasticità muscolare e del dolore agli arti. Con frequenza minore venivano riferiti miglioramenti del tremore, dell’appetito, della visione, dei disturbi vescicali.

In epoca recente le evidenze scientifiche disponibili sono stato oggetto di disamina da parte di autorevoli commissioni mediche.

Il Workshop on the Medical Utility of Marijuana dell’Istituto di Sanità statunitense ha riconosciuto, nel 1997, il potenziale ruolo terapeutico nel trattamento della spasticità muscolare e del dolore neuropatico [10].

Questa potenzialità è confermata anche in una recentissima review pubblicata sull’autorevole British Medical Journal [11].

Nel 1998 il rapporto dello Science and Technology Committee della House of Lords inglese ha confermato il ruolo della Cannabis nel migliorare i simptomi della SM [12]. “Sulla base dei dati in nostro possesso” – ha dichiarato Lord Perry of Walton, presidente del Comitato, “riteniamo che i medici debbano essere messi in condizione di prescrivere la Cannabis ai pazienti con SM senza essere perseguiti dalla legge”.

Anche il rapporto dell’ Institutes of Medicine della National Academy of Sciences USA ha sottolineato il potenziale ruolo dei cannabinoidi nella SM, auspicando la realizzazione di studi clinici controllati su ampie casistiche[13]

Sull’onda di queste autorevoli raccomandazioni nel 1999 sono partiti in Inghilterra due grandi studi clinici controllati , i cui risultati, attesi entro l’autunno del 2003, potrebbero presto aprire la strada alla registrazione di specialità a base di cannabinoidi per il trattamento della SM.

I recenti progressi delle conoscenze sul ruolo degli endocannabinoidi endogeni hanno nel frattempo consentito di definire meglio le basi razionali dell’impiego dei cannabinoidi nella SM. La distribuzione dei recettori cannabinoidi nel SNC ha infatti confermato il ruolo fisiologico di queste sostanze nel controllo dei movimenti [14]

A ciò si aggiungono alcune recentissime evidenze che spingono a far ipotizzare possibili influenze dei cannabinoidi anche sulla progressione della malattia.

Un recente studio pubblicato sulla prestigiosa rivista Nature ha per primo postulato, sulla base delle evidenze ottenute su un modello sperimentale animale, un possibile ruolo dei cannabinoidi nell’influenzare non solo i sintomi ma anche la stessa progressione della malattia. [15]. E alle stesse conclusioni giunge anche un altro gruppo di ricercatori che ha documentato istologicamente, sempre nell’animale, la regressione delle lesioni neuroinfiammatorie dopo somministrazione di dexanabinol, un cannabinoide sintetico[16].

Descrizione della malattia

La sclerosi multipla (SM), o sclerosi a placche, è una malattia grave del sistema nervoso centrale, cronica e spesso progressivamente invalidante.

Nonostante i molti passi avanti fatti dalla ricerca scientifica, la causa esatta della SM è ancora sconosciuta.

Si ritiene che sia coinvolta una combinazione di più fattori: una predisposizione genetica a sviluppare la malattia e un agente ambientale in grado di stimolare il sistema immunitario, geneticamente alterato. Il risultato di questa interazione è una risposta immunitaria anormalmente diretta contro la mielina, una sostanza di rivestimento delle fibre nervose che, oltre a proteggere le fibre, le aiuta a condurre gli impulsi nervosi.

In Italia 50.000 persone sono colpite da SM e ogni anno si verificano 1.800 nuovi casi. L’età a rischio per l’insorgere della SM è fra i 15 e i 50 anni ed è più frequente nel sesso femminile.

I sintomi della SM sono molteplici. La loro varietà dipende dal fatto che le lesioni demielinizzanti (placche) tipiche della malattia possono colpire aree diverse del SNC. A seconda della sua localizzazione, una placca può causare ad esempio un disturbo motorio a un arto inferiore o un problema di vista o un formicolio a mano e braccio. Ogni persona con SM ha un quadro clinico diverso da quello degli altri pazienti e presenta in momenti diversi sintomi diversi quali spasticità muscolare, debolezza, intorpidimento, tremore, perdita della vista o disfunzione della vescica.

Non esiste a tutt’oggi una terapia in grado di guarire la SM.

Alcuni farmaci (interferone beta ricombinante, copolimero1) hanno dimostrato una relativa efficacia nel ritardare la progressione della malattia.

Esistono poi una serie di rimedi sintomatici, non sempre efficaci nel controllare i disturbi, e talora gravati da effetti collaterali spiacevoli.

Studi clinici in corso in Europa

•   8 novembre 2003

Pubblicati sulla rivista Lancet i risultati dello studio CAMS (Cannabinoids in Multiple Sclerosis)

Lo studio, finanziato dal Medical Research Council inglese, è iniziato nel dicembre 1999 e si è concluso nell’ottobre 2002. Si tratta di uno studio multicentrico randomizzato in doppio cieco che ha coinvolto 630 pazienti, un terzo dei quali è stato trattato con un estratto naturale di cannabis a contenuto standardizzato di THC e CBD (Cannador® ), un terzo con un cannabinoide sintetico (Marinol®) e un terzo con un placebo.

I risultati dello studio, che nel complesso confermano l’efficacia e la buona tollerabilità dei cannabinoidi, sono stati presentati nel corso di un convegno internazionale svoltosi l’8 novembre 2003 ad Asti.

•  UK Medicinal Cannabis Project

Si tratta di un vasto programma, ancora in corso, di studi multicentrici randomizzati in doppio cieco contro placebo, volto a valutare l’efficacia di estratti naturali di Cannabis somministrati mediante uno “spray” sublinguale prodotto dalla GW Pharm.

Le sperimentazioni sono guidate dal Prof. Geoffrey Guy e dal Dr. Philip Robson, dell’Università di Oxford e si prevede che coinvolgano oltre mille pazienti. risultati preliminari sono molto positivi e dimostrano una riduzione statisticamente significativa del dolore neuropatico e della spasticità. Sulla base di questi risultati la GW Pharm ha già depositato una richiesta di autorizzazione al commercio dei propri prodotti.

Glossario

studio multicentrico: l’arruolamento dei pazienti avviene in diversi centri che inviano i dati ad una struttura centralizzata per l’elaborazione statistica

randomizzato: i soggetti partecipanti vengono assegnati casualmente ad un trattamento o ad un altro

controllato contro placebo: l’efficacia del farmaco viene confrontata con quella di un “finto farmaco” (placebo)

a doppio cieco: né il paziente né il medico sanno se il singolo paziente assume il farmaco o il placebo, per eliminare ogni influenza psicologica

Esperienze aneddotiche

•  Maria M.

•  Luigi A.

•  Giovanni F.

•  Mary Anne Rose

Altri materiali

•  Il “caso AISM” di Teramo

•  Cannabis sotto esame

[tratto da SM n.4/2001]

Links

•  Associazione Italiana Sclerosi Multipla (AISM)

•  UK Multiple Sclerosis Society

Vedi anche:

•  Cannabinoidi naturali e di sintesi

•  Posologia e dosaggi

•  Modalità d’assunzione

Ricerca nel sito

Considerato l’insieme delle evidenze disponibili riteniamo che sia urgente avviare, anche in Italia, una sperimentazione clinica per verificare, su una ampia popolazione di pazienti con SM, l’efficacia dei derivati della Cannabis.

E’ una proposta che l’Associazione per la Cannabis Terapeutica ha avanzato – il 6 ottobre 2001 – nella sua Lettera Aperta al Ministro Sirchia e che è stata autorevolmente rilanciata – il 9 novembre 2002 – nel corso di un convegno organizzato dal Dipartimento di Scienze Neurologiche della Università di Roma “La Sapienza”.

Nell’attesa che il Ministero della Salute si decida ad intervenire sulla questione, l’Associazione Cannabis Terapeutica sostiene che pazienti fortemente sintomatici e/o con scarsa risposta alle terapie tradizionali abbiano il diritto di chiedere al proprio medico curante di assisterli in un tentativo terapeutico. Riteniamo che, considerata la scarsa tossicità della Cannabis, tale tentativo sia sostanzialmente privo di rischi e la sua eventuale efficacia possa essere facilmente valutata anche nel singolo paziente[ 6, 17 ].

Aggiornamenti

Regno Unito: lo studio CAMS conferma l’efficacia e la buona tollerabilità dei derivati della cannabis nel trattamento dei sintomi della sclerosi multipla.

John Zajicek et al. on behalf of the UK MS Research Group. Cannabinoids for treatment of spasticity and other symptoms related to multiple sclerosis (CAMS study): multicentre randomised placebo-controlled trial.

Lancet 2003 Nov 8;362(9395):1517-1526.

Editoriale di commento ai risultati del CAMS

Metz L, Page S. Oral cannabinoids for spasticity in multiple sclerosis: will attitude continue to limit use?

Lancet. 2003 Nov 8;362(9395):1513

Immunoregolazione indotta da cannabinoidi nella sclerosi multipla

Arevalo-Martin A, et al. Therapeutic action of cannabinoids in a murine model of multiple sclerosis.

J Neurosci 2003 Apr 1; 23(7): 2511-6

Questo gruppo di scienziati spagnoli, utilizzando un modello animale di sclerosi multipla dell’uomo, ha mostrato che il trattamento con diversi cannabinoidi sintetici ha migliorato significativamente i deficit neurologici. Inoltre, i cannabinoidi hanno ridotto numerosi segni d’infiammazione, tra cui l’infiltrazione di cellule T CD4+ nel midollo spinale.

I cannabinoidi inibiscono le citochine proinfiammatorie

Croxford JL, Miller SD. Immunoregulation of a viral model of multiple sclerosis using the synthetic cannabinoid R+WIN55,212.

J Clin Invest 2003 Apr; 111(8): 1231-40

Questo gruppo statunitense ha investigato l’effetto del cannabinoide sintetico WIN55,212 sui parametri immunitari in un modello animale di sclerosi multipla, trovando una diminuzione della produzione di interferon-gamma ed un’inibizione di varie citochine proinfiammatorie (TNF alfa, interleuchina 1 beta ed interleuchina 6).

I cannabinoidi inibiscono la neurodegenerazione nella SM ?

Pryce G, et al. Cannabinoids inhibit neurodegeneration in models of multiple sclerosis.

Brain.2003; 126: 2191-2202

Questa ricerca, che ha utilizzato un modello animale della sclerosi multipla, chiamato encefalomielite sperimentale allergica (ESA), dimostra che i topi privi di recettori per i cannabinoidi CB-1 tollerano molto meno gli insulti infiammatori rispetto ai topi normali che sviluppano notevole neurodegenerazione per una reazione immunitaria.

Gli autori concludono che “in aggiunta al controllo dei sintomi, la cannabis potrebbe anche rallentare i processi neurodegenerativi che alla fine portano alla disabilità cronica nella sclerosi multipla e forse anche in altre malattie.”

MS Drug’s Epic Journey From Folklore to Lab

Research Into Ancient Chinese Fungus That Propagates Inside Insects Yields Potential Relief for Multiple Sclerosis

•  Email

For centuries Chinese medicine has seen restorative properties in an Asian fungus that invades and destroys insects. Now a drug drawing on that age-old lore is poised to become an important new treatment for multiple sclerosis.

Nature was the first source of medicines to treat human disease and remains an important one. See some of the most successful commercial medicines derived from natural products.

• More photos and interactive graphics

A Food and Drug Administration panel unanimously recommended this month that the drug called fingolimod be approved as the first oral medicine for MS, an often-debilitating disease in which the body’s own immune system attacks a fatty substance protecting nerve fibers. The drug, assuming it gets final FDA approval, would significantly expand the treatment options for the hundreds of thousands of Americans with MS.

Nature was the first source of medicines to treat human disease and remains an important one. The Japanese scientists who discovered fingolimod added their names to a list that goes back to the European chemists who derived aspirin from a substance in willow bark and Alexander Fleming, who found that a fungus produced a bacteria-killing substance called penicillin.

Fingolimod comes from an idea hatched a quarter-century ago by Tetsuro Fujita, a Kyoto University pharmacology professor who had investigated bitter plants used in traditional Asian medicine. A wonder drug at the time was cyclosporin, which helps tamp down the immune system in transplant patients to reduce the risk of organ rejection. The chemical cyclosporin is derived from a fungus, first isolated from soil samples, that uses the substance to attack other fungi.

Researchers in Japan and at Novartis turned a fungus that is deadly to cicadas into a new MS drug. Novartis

Dr. Fujita says he reasoned that an even more powerful immunosuppressant chemical ought to be present in a group of Asian fungi known in Chinese and Japanese as “winter-insect-summer-plants.” These fungi attack insects in the winter with their chemical arsenal. By summertime, the insect is dead and its corpse has been transformed into a vessel for the blooming fungus. Ironically, the same properties that make the chemical deadly in the insect world may also have a helpful side for people suffering from certain autoimmune diseases, in which an overactive immune-system response causes the body to attack its own cells.

Dr. Fujita assembled a team from his university and two Japanese companies to sift through the various fungal products. They found a potent immunosuppressant in a particular kind of winter-insect-summer-plant, called Isaria sinclairii. This fungus victimizes a particular type of cicada found in East Asia, using it as a host in which to propagate. Chinese herbal medicine had long identified Isaria sinclairii as a source of “eternal youth” along with ginseng and deer antlers.

The immunosuppressant isolated from the fungus by the Japanese team was too toxic to give to humans. They needed to tweak it chemically. “Medicine and poison—they’re two edges of the sword,” says the 79-year-old Dr. Fujita by phone from his Kyoto home.

Nowadays, scientists generally rely on test-tube results for initial screening of experimental pharmaceutical drugs. But the Japanese group tried out all its promising drug candidates in rats, giving them skin transplants and seeing how long they survived after the resultant organ rejection. The molecule later named fingolimod proved to be the standout, significantly prolonging survival due to its immunosuppressant effect.

In 1997, Novartis AG NVS +0.16%Novartis AG ADSU.S.: NYSE $73.98 +0.12+0.16% Oct. 16, 2013 4:02 pm Volume (Delayed 15m) : 2.29MU.S.: NYSE $74.00 +0.02+0.03% Oct. 16, 2013 5:26 pm Volume (Delayed 15m): 51,093 P/E Ratio 18.93Market Cap $200.72 Billion Dividend Yield 3.28% Rev. per Employee $453,52709/10/13 FDA Offers Guidance for Advair…08/23/13 European Stocks Beckon to Inve…08/11/13 Novartis Hit by Scandal Over J…More quote details and news » ‘s then-chief executive, Daniel Vasella, flew to Japan to seal a deal under which Novartis licensed the U.S. and European rights to the drug from Yoshitomi Pharmaceutical Industries (now part of Mitsubishi Tanabe Pharma Corp. 4508.TO +0.07%Mitsubishi Tanabe Pharma Corp.Japan: Tokyo ¥1382 +1+0.07% Oct. 16, 2013 3:00 pm Volume : 690,100 P/E Ratio 18.69Market Cap¥775.32 Billion Dividend Yield 2.89% Rev. per Employee ¥47,392,500More quote details and news » ).

After tests, Switzerland-based Novartis dropped the idea of using the medicine for transplant patients because it was no more effective than existing agents. But the company discovered that fingolimod had a powerful effect in multiple sclerosis, reducing the number of relapses in which patients may experience vision problems, fatigue, numbness and other symptoms. Trials in thousands of patients followed.

The FDA, which is expected to make a decision about fingolimod by September, doesn’t have to follow the advice of the expert panel but usually does. In a separate report, FDA staff came to a similar conclusion as the panel. Fingolimod has side effects that include reduced heart rate on the first day of dosing and, in rare cases, swelling in the eye, but the benefits of the drug outweighed the risks, the staff report said.

Jinsuk Kim

Novartis’s head of global development, Trevor Mundel, says fingolimod doesn’t destroy immune cells that are attacking the protective covering around nerve fibers. Instead, the drug works to prevent the immune cells from overreacting in the first place, inducing them to “stay in their home base,” he says. The benefit of this approach, he says, is that it can be reversed more quickly in the event of problems with the drug.

Novartis, taking a hint from products such as fingolimod, has set up a research unit that focuses on finding new drugs from traditional Chinese medicines. “We’re well aware that there are some very interesting compounds that reside in that area,” Dr. Mundel says.

The Many Uses of Myrothecium verrucaria

{jcomments on}

Myrothecium verrucaria is a common Deuteromycete found all around the world and is quite the potent cellulose decomposer and potential plant pathogen.

Because of that ability it has been tested by the United States Department of Agriculture to control invasive weeds such as kudzu. It is very fast acting, seeing degradation of health in the kudzu vine within twelve hours of application.

M. verrucaria also capable of killing specific plant parasitic forms of nematode, without harming the roots they infest or the free living nematodes in the area.

So this little Deutero-dude can be used as an herbicide, simultaneously it can be used to protect plants from parasitic worms. Talk about flexible!

Oh, but it appears there is more that this little fella can do. A recent study published in PLoS ) One describes a novel “white” laccase (A form of the laccase with a max spectral absorption of 600nm) produced by M. verrucaria that is capable of decolorizing a wide range of dyes.

http://www.plosone.org/article/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pone.0038817

In this study, the team of Dan Zhao, Xi Zhang, Daizong Cui, and Min Zhao isolated a unique form of laccase that when purified was capable of rapidly (In four out of the twelve dyes tested it only took 10 minutes!) removing the dye pigment.

Laccases are actually already used to decolor dyes in several textile processes, and the wide range of dyes that the particular form produced by M. verrucaria leads to yet another potential area that this fungus is capable of useful application.

So we now a single species capable of being a , pesticide, herbicide, and dye remover(dyeicide?). Oh and laccases such as the ones produced by M. verrucaria are also used as preservatives in drinks such as beer and juice. I am starting think the uses may in fact be unlimited.

Oh, and less you think this Fungus is all friendly, remember the cellulose decomposing capabilities I mentioned? It doesnt, mind using those skills to break down cotton…

So there you have it, one species, capable of giving us so much and at the same time taking the very shirt off our backs.

Myrothecium verrucaria is a plant pathogen. It is common throughout the world, often found on materials such as paper, textiles, canvas and cotton. It is a highly potent cellulose decomposer.

It has been formulated into a pesticide for control of nematodes and weeds. The pesticide’s active ingredient is a mixture of the killed fungus, M. verrucaria, and the liquid in which the fungus was grown. The dead fungus kills specific parasitic microscopic pests called nematodes, which attack plants, usually through their roots. The active ingredient is specific, being effective only against nematodes that parasitize plants; it does not harm free-living nematodes. Because the mixture may be toxic to aquatic organisms, it is not approved for use in or near bodies of water. No harmful effects to humans are expected as long as applicators protect their eyes and skin from contact with pesticide products that contain this active ingredient.

Since 1998, the United States Department of Agriculture, Agricultural Research Service(ARS) has experimented with using M. verrucaria as a biologically-based herbicide againstkudzu vines.[1] A spray based on M. verrucaria works under a variety of conditions (including the absence of dew), causes minimal injury to many of the other woody plants in kudzu-infested habitats, and takes effect fast enough that kudzu treated with it in the morning starts showing evidence of damage by mid-afternoon.[1] Initial formulations of the herbicide produced toxic levels of trichothecene as a byproduct, though the ARS discovered that growing M. verrucaria in a fermenter on a liquid instead of a solid diet limited or eliminated the problem

Sclerosi multipla

{jcomments on}

Uno studio di fase II ha confrontato l’efficacia e la sicurezza a 6 mesi di due dosi di FTY720 (1,25 mg e 5 mg) verso placebo. La dose di 1,5 mg è stata efficace come quella da 5 mg, con minori effetti collaterali. Inoltre, i segni dell’infiammazione alla risonanza magnetica sono state significativamente meno presenti e le recidive sono state inferiori rispetto al gruppo placebo.

Il farmaco è stato studiato in due importanti trials sovranazionali (mega-trials), che sono: il TRANSFORMS[35][50] e il FREEDOMS. I risultati positivi dei due studi hanno fornito una conoscenza completa dell’efficacia e tollerabilità di fingolimod.

• Lo studio internazionale TRANSFORMS prevedeva una somministrazione settimanale di Interferone beta-1a per via intramuscolare (Avonex) confrontata con dosi di FTY720 a 12 mesi. Sono stati arruolati 1.292 pazienti con sclerosi multipla recidivante. La riduzione della percentuale di recidive è stata del 52% (nel gruppo 0,5 mg) e del 32% (nel gruppo 1,25 mg) rispetto al gruppo trattato con interferone. Inoltre, il Fingolimod è stato generalmente ben tollerato, sebbene le infezioni delle alte vie respiratorie e la stanchezza si sono verificate più frequentemente che nel gruppo interferone, mentre la malattia simil-influenzale sono stati più numerosi quest’ultimo.

• Lo studio FREEDOMS ha incluso 1.272 pazienti ed è durato per oltre 24 mesi, ha confrontato l’efficacia di FTY720 a due diversi dosaggi (1,25 e 0,5 mg) contro placebo. Il tasso di recidive rispetto al gruppo placebo è diminuito del 54% (nel gruppo 0,5 mg) e il 60% (nel gruppo 1,25 mg), mentre la progressione della disabilità nell’arco di 24 mesi è stato rallentato del 30% (nel gruppo 0,5 mg) e del 32% (nel gruppo 1,25 mg).[54]

Negli studi clinici, il trattamento con fingolimod ha determinato una riduzione statisticamente significativa delle lesioni attive rilevate alla risonanza magnetica (RMN), è questo un dato oggettivo.

Il profilo di sicurezza e tollerabilità del farmaco è stato studiato in oltre 2.600 pazienti, alcuni dei quali sono arrivati al settimo anno di trattamento, per un totale di oltre 4.500 pazienti/anno di esposizione al farmaco.

Dati preliminari prodotti da uno studio pubblicato nell’aprile 2010 suggerirebbero come il fingolimod può aver un ruolo nel rafforzare il processo di rimielinizzazione nel SNC. Infatti, il trattamento con fingolimod somministrato sperimentalmente successivamente alla demielinizzazione indotta su cellule (gliali) del SNC con perdita di mielina e morte degli oligodendrociti, ha migliorato il fenomeno della rimielinizzazione. In particolare l’attività del farmaco si è estesa alle cellule OPC e agli oligodendrociti maturi, inoltre ha svolto attività anche a livello di altre cellule gliali. Il legame del fingolimod al suo recettore specifico, S1P, spiegherebbe i suoi effetti rimielinizzanti essendo questi mediati principalmente attraverso dei sottotipi del recettore S1P1 e S1P5.

Trapianto renale

Per approfondire, vedi Trapianto renale.

Il fingolimod è attivamente studiato in modelli umani in vitro e animali di trapianto renale.

In uno studio clinico di fase III di trapianto renale il fingolimod non è risultato essere superiore rispetto al gruppo di controllo con micofenolato mofetile.

Il fingolimod è stato testato in combinazione con la ciclosporina per evitare la reazione da rigetto conseguente al trapianto renale. Nella fase di sperimentazione clinica di fase III ha mostrato, tuttavia, degli effetti collaterali oculari (edema maculare),[59] in particolare nei pazienti diabetici con predisposizione alla retinopatia diabetica.

Indicazioni

Approvate

Secondo il foglietto illustrativo approvato dalla Food and Drug Administration statunitense:

« Il fingolimod è un modulatore dei recettori della sfingosina 1-fosfato ed è indicato per il trattamento di pazienti con forme recidivanti di sclerosi multipla per ridurre la frequenza delle esacerbazioni cliniche e di ritardare l’accumulo di disabilità fisica. »

Nel settembre 2011 l’FDA ha approvato il farmaco per il trattamento delle forme di Sclerosi Multipla recidivanti, come trattamento di prima linea, alla dose di 0.5 mg al giorno.

Secondo il foglietto illustrativo dell’Agenzia europea per i medicinali:

« Gilenya è indicato in monoterapia, come farmaco modificante la malattia, nella sclerosi multipla: recidivante-remittente ad elevata attività nei seguenti gruppi di pazienti adulti:

• Pazienti con una elevata attività di malattia nonostante la terapia con interferone-beta.

Questi pazienti possono essere definiti come coloro che non hanno risposto ad un ciclo terapeutico completo ed adeguato (normalmente almeno un anno di trattamento) con interferone beta. I pazienti devono avere avuto almeno 1 recidiva nell’anno precedente mentre erano in terapia, e presentare almeno 9 lesioni iperintense in T2 alla RM cerebrale o almeno 1 lesione captante gadolinio. Un paziente non responder può anche essere definito come un paziente che presenta, rispetto all’anno precedente, un tasso di recidive invariato o aumentato o che presenta recidive gravi.

oppure:

• Pazienti con sclerosi multipla recidivante-remittente grave ad evoluzione rapida, definita da due

o più recidive disabilitanti in un anno, e con 1 o più lesioni captanti gadolinio alla RM cerebrale

o con un aumento significativo del carico lesionale in T2 rispetto ad una precedente RM recentemente effettuata. »

Off-label

Uno studio del 2013, in modo preliminare, mostra un potenziale utilizzo del farmaco nel tumore del colon associato a colite.

Effetti collaterali

Gli effetti collaterali più frequenti del farmaco sono:

• cefalea,

• incremento degli enzimi epatici,

• influenza,

• diarrea,

• mal di schiena e

• tosse.

Altri effetti del fingolimod sono:

• riduzione della frequenza cardiaca e blocco atrio-ventricolare, transitori e generalmente asintomatici, all’inizio del trattamento,

• lieve aumento della pressione arteriosa,

• edema maculare e

• lieve broncocostrizione.

Il tasso complessivo di infezioni, comprese quelle gravi, è stato simile nei vari gruppi di trattamento. Si è, però, osservato un lieve aumento di infezioni delle vie respiratorie inferiori (principalmente bronchiti).

Il numero di neoplasie riportato è comparabile tra i gruppi di pazienti trattati con fingolimod e i gruppi di controllo. Nei tumori epiteliali ha mostrato un basso potenziale oncogenico. Uno studio indica che il fingolimod può avere anche un ruolo potenziale come farmaco anticancro.

Il fingolimod è stato associato ad infezioni potenzialmente fatali ed anche bradicardia, cancro della pelle e, recentemente, un caso di encefalite focale emorragica. Due soggetti sono deceduti, uno a causa di un’infezione cerebrale da herpesvirus ed un secondo paziente a causa di uno zoster; anche se non è chiaro se il farmaco sia stato responsabile di questi eventi.

Tossicologia

Controindicazioni

Nessuna controindicazione nota.

Dosi terapeutiche

La dose raccomandata di fingolimod è di 0,5 mg, da assumersi per via orale una volta al giorno. Dopo la somministrazione della prima dose, i pazienti devono essere osservati per 6 ore allo scopo di controllare segni e sintomi di bradicardia. Il fingolimod può essere assunto con o senza cibo.

Sovradosaggio

L’assunzione di dosi superiori a 0.5 mg è associata a una maggiore incidenza di reazioni avverse, senza che si registrino benefici aggiuntivi.

Gravidanza e allattamento

Il fingolimos può essere usato in gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il rischio potenziale per il feto.

Nell’allattamento l’assunzione del farmaco va evitata.

Avvertenze

L’EMEA detta le norme per l’uso del farmaco in questo documento, dal titolo:”Condizioni o restrizioni per quanto riguarda l’uso sicuro ed efficace del medicinale che devono essere implementate in ciascun stato membro.”

Tra queste: l’uso del farmaco richiede alla prima somministrazione un controllo del soggetto per 6 ore in Day Hospital, in modo da verificare cambiamenti della frequenza cardiaca sempre possibili con il farmaco; inoltre il soggetto va preliminarmente studiato con: l’esecuzione di un ECG secondo Holter per 24 ore, esami ematochimici, visita dermatologica e oculistica, ed altro.

È stato segnalato il primo caso di morte conseguente alla assunzione di figolimod da parte del NeLM news service organizzazione del National Health Service inglese, anche se la relazione di causa ed effetto non è stata ben stabilita. Successivamente è stato riportato un altro caso.

Procedura di revisione

In data 20 gennaio 2012 l’EMA, con il suo Comitato Scientifico per i Prodotti Medicinali per Uso Umano (CHMP) ha iniziato una revisione, che si concluderà a marzo del 2012, del rischio e dei vantaggi del farmaco sottolineando la necessità di un attento monitoraggio cardiovascolare dopo la prima dose somministrata. Il procedimento è scaturito per la morte di un paziente statunitense che aveva ricevuto il farmaco meno di 24 ore prima del decesso.

Secondo la “The National MS Society” i casi di decesso, al gennaio 2012, sono in tutto il mondo sei; non è però stata per nessuno stabilita la relazione di causa/effetto, in totale nel mondo al gennaio 2012 sono 33 000 le persone che assumono il farmaco.

Leucoencefalopatia multifocale progressiva

Il 16 aprile 2012 in un comunicato stampa la Novartis informa che un paziente in terapia con Fingolimod ha sviluppato una infezione cerebrale pericolosa per la vita del paziente: leucoencefalopatia multifocale progressiva. L’Agenzia Europea del Farmaco (EMA) ha richiesto a Novartis di produrre un resoconto dettagliato su questo trattamento orale, in tempi brevi, per decidere eventualmente di sospendere momentaneamente la commercializzazione del farmaco.

Pediatria

In pediatria non è stata stabilita la sicurezza e l’efficacia di impiego del farmaco.

Insufficienza epatica

In caso di grave insufficienza epatica aumentano gli effetti collaterali, pertanto prima di iniziare la terapia con fingolimod va valuta la funzionalità epatica.

Disturbi del ritmo

Il farmaco determina diminuzione della frequenza cardiaca e della conduzione atrioventricolare dopo la prima dose; pertanto va effettuato prima di iniziare la terapia un ECG basale, specie nei pazienti a rischio di bradiaritmia.

Edema maculare

Una valutazione oftalmologica deve essere effettuata prima di iniziare il fingolimod e in 3-4 mesi dopo l’inizio del trattamento e durante la terapia con il farmaco. I pazienti con diabete mellito o una storia di uveite sono a maggior rischio di complicanze aftalmologiche per questo devono essere sottoposti a regolari valutazioni olftalmologiche.

Insufficienza respiratoria

Il farmaco diminuisce la risposta ai test di funzionalità polmonare, la spirometria e la valutazione della capacità di diffusione polmonare per il monossido di carbonio (DLCO), vanno eseguiti quando le condizioni cliniche lo richiedono.

Interazioni

Il fingolimod e il fingolimod-fosfato sono in grado di indurre il proprio e/o il metabolismo di farmaci che sono metabolizzati dai citocromi: CYP3A4, CYP1A2, CYP4F2 e MDR1 (P-glicoproteina) mRNA e CYP3A, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 e con l’attività del CYP4F2 negli epatociti umani.

• Antiaritmici

Con i farmaci antiaritmici di Classe IA e di Classe III, il fingoilimod può determinare disturbi del ritmo cardiaco.

• Vaccini

Va evitata la somministrazione di vaccini vivi attenuati durante e 2 mesi dopo l’interruzione del trattamento fingolimod, a causa del rischio di infezione.

• Ketoconazolo

Esistono interazioni che fanno aumentare del 70% le concentrazioni plasmatiche del ketoconazolo questo impone un monitoraggio durante la somministrazione del fingolimod con questo antifungino.

• Ciclosporina

La farmacocinetica di fingolimod dopo dose singola non è alterata durante la somministrazione concomitante con ciclosporina. Inoltre, non ha effetti clinicamente rilevanti con i seguenti farmaci: baclofen, gabapentin, ossibutinina, amantadina, modafinil, amitriptilina, pregabalin e corticosteroidi.