Fingolimod e SM

Fingolimod e SM

Il Fingolimod (INN con il nome in codice FTY720) è un farmaco ad azione immunosoppressiva, che venne dato in licenza dalla Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation e successivamente sviluppato nei laboratori della Novartis International AG, che ha aperto un nuovo e promettente approccio terapeutico nella sclerosi multipla (SM).

Esso deriva dal miriocin o myrocin(ISP-1) che è un metabolita dai funghi Isaria sinclairii e Myrothecium verrucaria. Si tratta di una struttura analoga alla sfingosina che viene fosforilata dalle sfingosina kinasi della cellula (soprattutto la sfingosina chinasi 2).

Il farmaco agirebbe sequestrando i linfociti dei linfonodi, impedendo loro di migrare nel sistema nervoso centrale per determinare le risposte autoimmuni come accade nella sclerosi multipla. Esso è stato originariamente proposto come un farmaco antirigetto, indicato nel decorso del post-trapianto.

Il fingolimod è un profarmaco.Si ritiene che il meccanismo d’azione del metabolita attivo (fosfo-fingolimod), sia dovuto alla sua attività modulatrice su uno dei cinque recettori della sfingosina-1-fosfato: l’S1PR1.

È stata evidenziata per il fingolimod un’azione stimolante sul processo di riparazione delle cellule gliali e delle cellule precursori dopo un insulto; sono inoltre riportati per il farmaco effetti di antagonista sul recettore dei cannabinoidi[11] e di inibitore della PLAc ed anche un effetto inibitore della ceramide sintetasi.

 

Caratteristiche strutturali e fisiche

Il fingolimod cloridrato è una polvere praticamente bianca facilmente solubile in acqua, in alcool e glicole propilenico. Ha un peso molecolare di 343,93.

Diversi studi hanno descritto la sintesi chimica del farmaco e dei suoi analoghi.[14] Già nel 1999 ricercatori giapponesi hanno individuato nella dimensione dei gruppi alchilici e nella configurazione assoluta del carbonio quaternario la capacità di determinare l’attività immunosoppressiva.

Studi di structure-activity relationship (SAR), fatti sugli omologhi e sui derivati parzialmente sintetici del myriocin, hanno mostrato che la configurazione del carbonio posto tra il gruppo 3-idrossi e il 14-chetone, il doppio legame in posizione 6, e il gruppo 4-idrossi, non erano importanti per la sua attività; così si è pensato alla semplificazione della struttura nel tentativo di ridurre la tossicità e migliorare la maneggevolezza del farmaco.

Il fingolimod (2-amino-2-[2 – (4-ottile-fenil) etil] -1,3-propandiolo cloridrato) è un analogo sintetico strutturale di S1P, un liso-fosfolipide naturale.

 

Cenni storici

La prima descrizione, dovuta Jean-Martin Charcot, di un cervello affetto da SM.

Nel 1992 un gruppo di ricerca giapponese ha individuato un principio attivo di origine naturale ad azione immunosoppressiva, il myriocin (ISP-I),dal quale si è ottenuto con modifiche chimiche il FTY720 (Fingolimod), caratterizzato da migliore tollerabilità.

Il Myriocin è stato isolato da un brodo di coltura di un tipo di funghi entomopatogeni (sinclairii Isaria), tradizionalmente usati nella medicina popolare cinese come elisir di lunga vita.I risultati dei primi test in vitro (test di reazione linfocitaria mista) e lo screening in vivo sul ratto con un modello sperimentale sul tempo di sopravvivenza delle cellule cutanee (skin graft) hanno dimostrato la notevole azione immunosoppressiva di questo farmaco.

La molecola di fingolimod fu sintetizzata, per la prima volta, da ricercatori della Yoshitomi Pharmaceuticals nel 1995; nel 1997 la società giapponese cede il brevetto alla Novartis. Il farmaco venne inizialmente utilizzato in test clinici in combinazione con la ciclosporina per sopprimere la reazione di rigetto dopo trapianto renale.

Il 22 settembre 2010 il fingolimod è diventato il primo farmaco orale approvato dalla Food and Drug Administration con il nome Gilenya, capace di ridurre le recidive e la progressione della disabilità nei pazienti con forme recidivanti di sclerosi multipla.

Il farmaco, dopo solo 3 mesi dal suo lancio negli Stati Uniti, ha realizzato vendite per 13 milioni di dollari, con più di duemila pazienti trattati e mille medici prescrittori.Alcuni medici della Cleveland Clinic, uno dei centri al mondo più importanti nel campo della ricerca medica, hanno inserito il fingolimod tra le innovazioni di maggior impatto in campo sanitario per il 2010.

Il 20 gennaio 2011 il Committee for Medicinal Products for Human Use CHMP dell’EMA ha espresso parere positivo all’approvazione di fingolimod,[25] che così diventerà la prima terapia orale per la sclerosi multipla (SM) approvata nei paesi dell’Unione europea. Il parere positivo si applica alla terapia dei pazienti con sclerosi multipla di tipo recidivante-remittente (la più frequente) ad alta attività di malattia nonostante il trattamento con interferone beta o di pazienti con sclerosi multipla recidivante-remittente grave a rapida evoluzione.

Il parere positivo definitivo dell’EMA è previsto dopo tre mesi l’approvazione dell’EMA. Germania, Gran Bretagna, Francia, Olanda e Italia dovrebbero essere i primi paesi europei in cui il farmaco sarà disponibile. In Italia la commercializzazione è prevista entro la fine del 2011.

Il 9 marzo 2011 il Ministero della Salute canadese ha approvato il fingolimod come terapia di seconda linea nei soggetti che non rispondono o sono intolleranti a terapie per la SM; il farmaco sarà reperibile in farmacia in Canada dal 1 aprile 2011.

Il 17 marzo 2011 la Commissione Europea, facendo seguito al parere positivo espresso in data 21 gennaio 2011 dal comitato dell’agenzia europea del farmaco per i prodotti medicinali per uso umano, ha approvato definitivamente il farmaco Gilenya® (fingolimod) al dosaggio giornaliero di 0,5 mg come terapia della sclerosi multipla recidivante-remittente nei soggetti resistenti all’interferon-beta o nei soggetti con forme di malattia ecidivante-remittente grave a rapida evoluzione.

Nel settembre 2011 il Gilenia di Novartis è stato approvato in Giappone per la prevenzione delle ricadute e per ritardare la progressione della disabilità fisica negli adulti con sclerosi multipla (SM).

In Gran Bretagna il NICE (National Institute for Health and Clinical Excellence) nel dicembre 2011 ha negato la rimborsabilità al farmaco ritenendo le prove fin qui prodotte dalla Novartis insufficienti a dimostrare il vantaggio terapeutico rispetto alla terapia solitamente usata sui parametri standard di costo/beneficio (QUALY e ICER). Nell’aprile 2012 il NICE emetterà un parere definitivo l’inserimento del farmaco nel prontuario inglese dopo una pubblica consultazione con tutte le parti interessante quali associazioni di pazienti, azienda produttrice, ecc.

Al gennaio 2012 sono circa 25 000 i pazienti trattati con il farmaco, che pare abbia dimezzato il tasso di ricadute ad un anno.

In Italia [modifica | modifica sorgente

L’Italia ha partecipato all’arruolamento di 250 pazienti nello studio internazionale TRANSFORMS, primo trial di confronto diretto con un trattamento standard per la sclerosi multipla che ha coinvolto 172 centri di 18 Paesi. Lo studio era concepito:

1. trattamento con gruppo di controllo attivo (Interferon beta-1a);

2. Endpoint primario: studio di sicurezza ed efficacia;

3. Modello dello studio: Gruppi in parallelo, mascherati, in doppio cieco.

Il titolo ufficiale dello studio, che ha coinvolto 22 centri in Italia, è: A 12-month Study Comparing the Efficacy and Safety of Two Doses of Fingolimod Versus Interferon β-1a in Patients With Relapsing-remitting Multiple Sclerosis With Optional Extension Phase; questo studio ha generato 2 importanti pubblicazioni scientifiche.

A partire dal 7 dicembre 2011[37] il fingolimod, in confezione da 28 capsule, diventa prescrivibile con nota (nota n. 65) e rimborsato dal SSN italiano, con un prezzo per ogni confezione di 2970,72. €.L’indicazione ufficialmente approvata nella G. U. n. 272 del 22 novembre 2011 è:

« Il dosaggio giornaliero di fingolimod è 0,5 mg come terapia per la SM nelle persone con sclerosi multipla recidivante-remittente ad alta attività di malattia nonostante il trattamento con interferone beta, o in persone con sclerosi multipla recidivante-remittente grave a rapida evoluzione. »

Farmacocinetica

Assorbimento

Il Tmax del fingolimod è di 12-16 ore, mentre la biodisponibilità orale è del 93%. Il cibo non interferisce con l’assorbimento. Lo steady-state plasmatico è raggiunto dopo circa 1-2 mesi di somministrazione orale una volta al giorno, con una concentrazione plasmatica all’equilibrio pari a circa 10 volte quella della dose iniziale.

Distribuzione

Il fingolimod è molto ben distribuito nei globuli rossi; il fingolimod-fosfato è captato per il 17% nei globuli rossi ed entrambi sono legati alle proteine del plasma per il 99.7%; questo legame non è modificato dall’insufficienza epatica o renale. Ha un volume apparente di distribuzione di 1200±260 L e presenta una distribuzione uniforme in tutti i tessuti.

Metabolismo

La biotrasformazione del farmaco nei soggetti umani segue 3 vie metaboliche:

1. fosforilazione stereoselettiva dell’enantiomero attivo di fingolimod-fosfato.

2. biotrasformazione ossidativa attraverso il citocromo P450 con l’isoenzima4F2, e con conseguente degradazione degli acidi grassi a metaboliti inattivi.

3. formazione di metaboliti farmacologicamente inattivi, analoghi dei ceramidi non pòlari di fingolimod. Il farmaco è metabolizzato soprattutto dal CYP4F2, ed in misura minore dagli isoenzimi CYP2D6, 2E1, 3A4, and 4F12. Il metabolismo del fingolimod non sostanzialmente alterato dalla presenza di sostanze inibitrici di singoli isoenzimi citocromiali.

Con la somministrazione di farmaco marcato con 14C, questo si ritrova (dopo 816 ore) come tale nel plasma nel 23.3%, come fingolimod fosfato nel 10,3%, e come metaboliti inattivi nel 8,3%.

Eliminazione

La clearance del fingolimod è di 6.3±2.3 L/h, con una emivita terminale di 6-9 giorni. Dopo singola dose orale l’81% del farmaco viene escreto con le urine sotto forma di metaboliti inattivi, mentre il fingolimod-fosfato viene interamente escreto con le feci.[39]

Farmacodinamica

 

Per approfondire, vedi chemiotassi e sfingosina.

 

Il S1P interagisce con 5 sottotipi conosciuti dei recettori del S1P (S1P 1-5), questi sono presenti in tutto l’organismo, ciò spiega la varietà di processi fisiologici cui sono coinvolti naturalmente i recettori S1Ps.[41] I recettori S1P 1-3 si trovano nel sistema cardiovascolare, nel sistema nervoso centrale e nel sistema immunitario. L’attivazione di questi recettori sulla muscolatura liscia e nelle cellule endoteliali vascolari regola l’omeostasi della permeabilità cellulare delle cellule endoteliari. L’attivazione dei recettori S1P 1 su miociti atriali regola la frequenza cardiaca. Il recettore S1P 4 è generalmente presente nei tessuti emopoietici e nei linfoidi, mentre il S1P 5 si esprime nella sostanza bianca del sistema nervoso centrale (SNC).

Il farmaco fingolimod (FTY720) è un profarmaco che viene fosforilato in vivo dalla sfingosina chinasi a fingolimod-fosfato, che è il composto farmacologicamente attivo. Esso è noto si lega a 4 dei 5 recettori S1P (S1P1,2,3,4)[42] ed agendo come antagonista di questi sottotipi recettoriali, impedisce ai linfociti di spostarsi dagli organi linfoidi al sistema nervoso centrale.

Il legame in particolare con il recettore S1P1 blocca l’internalizzazione del recettore, il farmaco inibisce la migrazione dei linfociti provocata dal S1P; il legame con S1P uno è di particolare importanza per il meccanismo di azione di Fingolimod nella sclerosi multipla. Il S1P 1 è altamente espresso sui linfociti T e B ed è responsabile della regolazione della uscita di linfociti da tessuto linfoide. Il legame di fingolimod-fosfato con il S1P 1 porta alla down-regolazione del recettore e la conseguente sequestro dei linfociti nei tessuti linfatici, prevenendo il loro riciclo e riducendone la conta dei linfociti periferici.[4][42] Si presume che il fingolimod (FTY720), grazie al suo metabolita attivo(S)-FTY720-P, induca sequestro dei linfociti per l’inibizione dell’espressione del recettore S1P/S1P1-dependente dei linfociti dai tessuti dei linfoidi secondari e dal timo. Interessante il fatto che il farmaco non distrugge nessuna popolazione linfocitaria.

La funzione immunitaria che si basa su cellule T naive e cellule della memoria centrale, come nel caso di alcune infezioni virali e nel comune raffreddore, può essere ridotta o ritardata. Nella SM la teoria più accreditata ritiene che una penetrazione autoaggressiva di linfociti nel sistema nervoso centrale contribuisce all’infiammazione e ai danni neurali che si creano nella malattia. Il fingolimod è capace di sequestrare i linfociti nei tessuti linfoidi. Inoltre i recettori S1P 1, soprattutto espressi nel sistema nervoso centrale, hanno dimostrato di modulare la neurogenesi e la funzione neurale. Fingolimod ha dimostrato di attraversare la barriera emato-encefalica in modelli animali accumulandosi nella sostanza bianca del sistema nervoso centrale.[46] Pertanto, il fingolimod può avere la capacità di facilitare il ripristino della funzionalità delle cellule nervose e anche di una riparazione endogena come supplemento del SNC in pazienti con SM.

Il fingolimod agisce sequestrando i linfociti nei linfonodi in modo selettivo e reversibile, riducendone il numero di quelli che riescono a raggiungere il SNC, dove possono scatenare una reazione infiammatoria che è causa della malattia. Quando il trattamento viene interrotto il numero dei linfociti torna al valore iniziale.

Clinica

Il FTY720 mostra essere altamente efficace su modelli di trapianto allogenico sperimentale e su modelli di malattie autoimmuni come l’encefalomielite autoimmune, l’artrite collagene-indotta, e nefrite lupica.[4] Poiché il fingolimod possiede un nuovo meccanismo d’azione mai osservato prima con altri farmaci immunosoppressivi, si ritiene questa sostanza possa permettere un nuovo originale approccio terapeutico per le malattie autoimmuni ed in particolare per la sclerosi multipla.

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Articoli Ottobre 2013

 

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Micoeditoriale Ottobre 2013

MICOEDITORIALE  OTTOBRE FINGOLIMOD VS SM
Eccoci di nuovo con il nostro consueto appuntamento gentili sostenitori della Micomedicina. Questo mese riprendiamo una notizia apparsa nella scorsa estate sullo studio di fase III Transforms presentato al congresso dell’European Neurological Society svoltosi a Giugno a Barcellona, che ha dimostrato l’efficacia del farmaco Fingolimod distribuito in Italia dalla Novartis con il nome commerciale di Gilenya, sulla Sclerosi Multipla, relativamente a tutti i quattro principali outcomes di malattia: perdita di volume cerebrale, lesioni attive (misurate con RM), tasso di recidiva e progressione della disabilità. Miglioramenti sono stati osservati nei pazienti passati dal trattamento standard con Interferone (interferone beta 1 a) a Fingolimod nei 12 mesi successivi al passaggio e fino alla fine dello studio di estensione a 4 anni e mezzo, tanto da diffondere tra gli studiosi entusiastici commenti come di un farmaco rivoluzionario meglio dell’interferone. Quando si tratta di rivoluzione c’è sempre di mezzo il mondo dei funghi, ed in effetti il Fingolimod non è altro che un pro-farmaco cioè una sostanza biologica analoga alla sfingosina che ha bisogno dell’azione di un’enzima che la attiva (fosforilazione dalla sfingosina kinasi della cellula) derivato da due funghi un micro e un macromicete: il Myrothecium verrucaria e l’Isaria sinclairii  dei quali sono state sfruttate le azioni sinergiche contro la Sclerosi Multipla: il primo, derivando da un potente pesticida/larvicida utilizzato in agricoltura, blocca l’azione autoaggressiva dei linfociti agendo da immunosoppressore, il secondo, meglio conosciuto come Cordyceps sinclairii e come tutti i Cordyceps, stimola la rigenerazione  l’anabolismo e la riparazione cellulare, in questo caso attraverso la sfingosina nella riparazione della mielina delle cellule nervose. Effettivamente è una vera rivoluzione, non c’è mai stato un farmaco che avesse un’azione così completa sulle cause di malattia della SM, ed i risultati stanno a confermare la bontà del trattamento. Anche se agendo da pro farmaco rimane pur sempre un farmaco, tuttavia non si può fare a meno di considerare come il Cordyceps sinclairii sia stato sempre usato nella MTC come un potente tonico elisir di lunga vita, anche in relazione alle sue caratteristiche di crescita che, come tutti i Cordyceps, sfrutta la chitina dell’esoscheletro di una larva  che lentamente uccide, per costruire il proprio corpo fruttifero; nel caso dell’Isaria v. in pratica si prende il micelio che è la forma anamorfica non strutturata proveniente dal rimaneggiamento della larva. Quanto sopra rende ragione del nome cinese del Cordyceps (Dong chong chao) che vuol dire pianta d’estate verme d’inverno.
Quindi questo mese monografia sul fingolimod: primo articolo su Fingolimod, secondo articolo sulla farmacologia del myriocin sulla SM, il terzo articolo in inglese sui molti usi del Myrothecium verrucaria,  il quarto ancora in inglese dal titolo farmaco per la SM dal folklore al laboratorio narra appunto la storia del Cordyceps prima ricordata,  quinto ed ultimo sulla canapa indiana. 

Grazie dell’attenzione e commentate!

Dott Maurizio BAGNATO MD

Isaria sinclairii e Myrothecium verrucaria

Isaria sinclairii e Myrothecium verrucaria (Fingolimod GilenyaNovartis) vs Sclerosi Multipla

Myrothecium verrucaria

E’ notizia dell’estate appena trascorsa, dopo l’approvazione della FDA USA dal 2010  del Myriocin, metabolita dei funghi Isaria s. e Myrothecium v. (nome del composto chimico Fingolimod immesso nel mercato USA dalla Novartis con il nome commerciale di Gilenya), visti gli ottimi risultati,  è entrato nel 2011 nella UE (in Italia dal Dicembre) nel trattamento della SM e secondo questi studi recenti, è meglio dell’Interferone con quasi il 50% in più di pazienti liberi da malattia dopo aver effettuato il passaggio dall’Interferone al Fingolimod e con il tasso di recidiva ridotto del 50% dopo un anno anche nelle forme più gravi remittenti-recidivanti. Merito dell’azione sinergica del profarmaco (Myriocin) nato dalla fusione delle azioni dei due funghi che compongono il profarmaco/metabolita stesso: da una parte l’azione di blocco dei linfociti con immunosoppressione, la cui iperattività è motivo dell’autoaggressione vs mielina nella SM, da parte del micromicete Myrothecium v.(antiparassitario utilizzato in agricoltura); dall’altra l’azione dell’Isaria s. appartenente al gruppo dei Cordyceps (Cordyceps sinclairii) ben conosciuto nella medicina tradizionale cinese come elisir di lunga vita, che stimola la riparazione delle cellule gliali e l’azione della sfingosina nella riparazione della mielina. Questo stanno facendo le multinazionali del farmaco con i funghi, si calcola che almeno la metà dei nuovi farmaci e la maggioranza di quelli su patologie cronico -degenerative sia di derivazione fungina….ma è bene non dirlo troppo forte, potrebbero smettere di sorridere gli scienziati che ci sbeffeggiano ai congressi e ci chiamano “fungaroli”, pontificando ancora sulla chimica di sintesi farmaceutica…

 

Dott Maurizio BAGNATO MD

 

1°Articolo; 2°Articolo; 3°Articolo;

MAITAKE ( Grifola frondosa ) e CFS

Grifola frondosa

Oggi parleremo della CFS: Sindrome da fatica cronica. Anche in questo caso i funghi sono riferimento fondamentale, a dire la verità più per la confusione che avvolge la sindrome, che per merito degli stessi funghi (vista la carenza di bibliografia scientifica a riguardo). E più c’è confusione sulla genesi stessa della sindrome (e il fatto che si chiami sindrome la dice lunga) , più fioriscono svariate teorie e altrettanto improbabili terapie. Abbiamo cercato di selezionare quelle che ci apparivano le più sensate partendo dall’assunto che la CFS rispetto alle altre del trittico (Fibromialgia e CMS – sensibilità chimica multipla), rappresenta una situazione più cronica e meno aggressiva delle altre due. L’origine può anche essere differente rispetto alla Fibromialgia (dove il pesante e diffuso coinvolgimento delle fibre muscolari induce a ritenere più probabile un meccanismo tossinico da metalli pesanti sostenuto da micoplasmi), facendo propendere per un meccanismo immunomediato derivante da uno sbilanciamento cronico dell’equilibrio TH1/TH2 provocato da un’infezione cronica di un herpes virus (HHV-6 Human Herpesvirus 6) recensito nel 2008 dal giapponese Hazihiro Kondo (vedi articolo n°4) che analogamente all’herpes labiale sfrutta gli squilibri del microbiota intestinale di varia origine, che vanno a diminuire la risposta dei linfociti T-helper del gruppo 1 (TH1) specializzati nella risposta intracellulare contro i virus, per replicarsi lungo le fibre nervose rallentando la conduzione dell’impulso, motivo dei sintomi e protraendoli nel tempo, per poi ritornare latente allorquando la risposta TH2 sui batteri extracellulari (gli opportunisti cresciuti nell’intestino) diventa efficace ma a spese di un grande dispendio energetico/immunitario. Il razionale dietro la prima terapia integrativa proposta dalla micomedicina è quindi spiegato, le proteine timiche del gruppo A, che cerca di mantenere sempre elevato il livello dei linfociti T: e qui interviene efficacemente anche il nostro fungo del mese il MAITAKE (Grifola frondosa) presente nel paginone centrale, con un’azione specifica che tramite la sua frazione polisaccaridica D, stimola l’attività antivirale TH1 tramite l’azione dei Linfociti Natural Killer (NK) che distruggono le cellule infettate dove si è andato a rifugiare l’Herpesvirus 6. Il MAITAKE è un dei funghi più studiati e importanti ed è elemento fondamentale dell’IMMUNEASSIST (vedi art 1) in molti composti delle 200 specie di polisaccaridi presenti, non solo come frazione D ma anche PD e parte dei composti esoso correlati a bassissimo peso molecolare (AHCC), tutti con una importantissima capacità di stimolo generico e azione diretta immunitaria. Nel paginone centrale qui sotto abbiamo 4 articoli importantissimi: il primo è sui polisaccaridi estratti dal MAITAKE, il secondo è un’importante contributo del Ministero della Sanità Russo del 2004 sul Transfer Factor da colostro (altro fattore coinvolto nella risposta immunitaria), il terzo del mitico Prof Salomon Wasser sempre sui polisaccaridi come immunostimolanti e l’ultimo del Prof Teitelbaum (2004) sul trattamento della CFS .

1°Articolo; 2°Articolo; 3°Articolo4°Articolo

 

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